埃罗妥珠单抗中文说明书

通用名:埃罗妥珠单抗

商品名:empliciti

规 格:300mg

2015年11月30日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准百时美施贵宝和艾伯维公司研发的埃罗妥珠单抗(elotuzumab)上市,用于与地塞米松、来那度胺联合治疗复发或难治性的多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)。埃罗妥珠单抗是首个治疗多发性骨髓瘤的免疫刺激单抗药物,同时也是继强生公司单抗药物达雷妥木单抗(daratumumab)之后,FDA批准治疗多发性骨髓瘤的第二个肿瘤免疫疗法药物。商品名为Empliciti。给药方式为静脉注射。

成分及用法用量

EmplicitiTM 为白色或类白色冻干粉末 , 活性成分为埃罗妥珠单抗 , 有 300 mg 和400 mg 两种规格, 与来那度胺和地塞米松的推荐剂量用法如下: EmplicitiTM 推荐剂量为 10 mg · kg,28 d 为一个治疗周期 , 第一周期中每周第 1 日(即第 1、 8、 15、 22 日) 静脉注射 (静注) 1次,其后每个周期中每 2 周的第 1 日 (即第 1、 15 日)静注 1 次。 EmplicitiTM 静注当日给药前 3 ~ 24 h 予地塞米松 28 mg 口服, 治疗第二周期起每周期第8、 22 日予地塞米松 40 mg 口服。

每治疗周期中第1 日起予来那度胺 25 mg 口服, 共 21 d。 EmplicitiTM静注当日给药前 45 ~ 90 min 内预防给药: 地塞米松 8 mg 静注; 苯海拉明 25 ~ 50 mg 口服或静注,或其他等效的组胺 H1 受体抑制剂 ; 雷尼替 丁50 mg 静注, 或其他等效的组胺 H2 受体抑制剂;对乙酰氨基酚 650 ~ 1 000 mg 口服。

作用机制

靶向信号淋巴细胞激活分子家族成员7(SLAMF7, 也称为 CS1、 CD2 subset- 1、 CRACC、CD319) 是一种细胞表面糖蛋白, 在骨髓瘤细胞中表达水平高, 参与调节骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的相互黏附作用 。 埃罗妥珠单抗是一种SLAMF7 单克隆抗体, 具有双重作用机制。

(1) 直接激活途径: 经 SLAMF7 通路, 直接作用于浆细胞表面高表达的糖蛋白 SLAMF7, 可抑制细胞间的黏附作用, 从而减弱基质细胞对骨髓瘤细胞的生长刺激作用, 通过自然杀伤细胞直接激活免疫系统 。

( 2) 抗体依赖性细胞毒作用 ( antibodydependent cell- mediated cytotoxic, ADCC): 埃罗妥珠单抗能够靶向结合 MM 细胞表面的SLAMF7,将这些恶性细胞进行标记, 通过抗体依赖性作用提高自然杀伤细胞杀伤恶性细胞的活性。

药动学

埃罗妥珠单抗在体内的代谢过程具有非线性药动学特征, 埃罗妥珠单抗推荐剂量为 10 mg·kg, 与来那度胺和地塞米松联合给药的稳态谷浓度 (变异系数, CV%) 为 194 μg·mL (52%)。当埃罗妥珠单抗的剂量从 0.5 mg·kg 增加到20 mg·kg (即 2 倍推荐 剂量 ) 时 , 其清除率从17.5 mL·d ·kg ( 21.2% ) 降至 5.8 mL·d ·kg (31%)。

根据群体药动学模型, 埃罗妥珠单抗与来那度胺和地塞米松联合用药后, 其最大稳态浓度的 97%将在 82.4 d 后清除。 已进行的临床试验提示 , 患者的龄 (37 ~ 88 岁 )、 性 别 、 种族 、乳酸脱氢酶 (LDH) 值、 白蛋白浓度、 轻至重度肾功能不全 [肌酐清除率 (CLcr) 15 ~ 89 mL·min]、有或无血液透析的终末期肾脏疾病 (CLcr < 15 mL·min) 以及轻度肝损害对埃罗妥珠单抗的药动学参数均无显著影响。 埃罗妥珠单抗的在中重度肝损害患者中的药动学尚未进行研究。 埃罗妥珠单抗的清除率随体重增加, 因此可根据体重调整剂量。

临床研究

埃罗妥珠单抗的一项多中心 、 开放 、剂量递增的Ⅰ期临床试验, 选取 35 例复发/难治性 MM 患者, 每两周静脉输注埃罗妥珠单抗一次,共 8 周 , 剂量分别为 0.5、 1.0、 2.5、 5.0、 10 和20 mg·kg。 该试验中埃罗妥珠单抗的最大剂量为20 mg·kg, 未发现最大耐受剂量。

另一项Ⅰ期临床试验研究埃罗妥珠单抗与来那度胺和低剂量地塞米松联用的耐受性, 结果表明三药联用患者耐受性良好 , 在使用来那度胺最大剂量 20 mg·kg时患 者未出现剂量依赖性毒性 ( dose - limitingtoxicities, DLTs)。

2010 年进行的一项埃罗妥珠单抗Ⅱ期临床试验招募了 73 例年龄大于 18 岁的难治性 MM 患者, 按照周期给药的方法考察与来那度胺 (25 mg)和地塞米松 (40 mg) 合用时埃罗妥珠单抗的最佳剂量 (10 mg·kg 或 20 mg·kg), 结果表明埃罗妥珠单抗 10 mg·kg 较 20 mg·kg 治疗效果更佳 ,且不良反应发生率无显著差异。

EmplicitiTM 的获批是基于随机 、 开放 Ⅲ 期ELOQUENT- 2 研究的数据。 研究结果显示, 与来那度胺 + 低剂量地塞米松联合疗法 (Ld) 相比,埃罗妥珠单抗 + 来那度 胺 + 地塞米松联合疗法(E- Ld) 可显著延长复发/难治性 MM 患者的无进展生存期 (progression free survival, PFS) , 中位PFS 为 14.9 个月 vs. 19.4 个月 (P < 0.001), 疾病进展或死亡风险显著降低 30%。 随访 2 年以上的数据显示, E- Ld 组一年无进展生存率为 68% (Ld组为 57%)、 二年无进展生存率为 41% (Ld 组为27%)。 此外 , 与 Ld 组相比 , E- Ld 组总缓解率( overall response rate, ORR) 显著提高 ( 79% vs.66%, P < 0.001)。

不良反应

埃罗妥珠单抗治疗期间最常见的不良反应有以下五种。

(1) 淋巴细胞减少: 来那度胺和地塞米松治疗期间 3 ~ 4 级淋巴细胞减少的发生率为 49%, 而埃罗妥珠单抗与来那度胺和地塞米松合用治疗期间发生率为 77%。

(2) 输液反应 :输液反应是单克隆抗体药物常见的不良反应。 埃罗妥珠单抗与来那度胺和地塞米松合用治疗 MM期间, 约 10%的患者出现输液反应, 3 级输液反应发生率为 1%, 其余均在 3 级以下。 主要症状表现为发热、 寒颤和高血压, 少见心动过缓和低血压。 治疗中, 5%的患者在埃罗妥珠单抗输液期间(平均 25 min) 由于输液反应而中断治疗, 其中约70%发生在首次输注埃罗妥珠 单抗时。

(3) 感染: 一项随机试验纳入 MM 患者 635 例, 接受埃罗妥珠单抗、 来那度胺和地塞米松 (E- Ld) 治疗的 318 例患者发生感染的概率为 81.4%, 其中3 ~ 4 级感染发生率为 28%, 而接受来那度胺和地塞米松 (Ld) 治疗的 317 例患者发生感染的概率为 74.4%, 其中 3 ~ 4 级感染率为 24.3%。 发生致命感染的概率 E- Ld 组为 2.5 %, Ld 组为 2.2%。

( 4) 二次原发性恶性肿瘤 ( second primary malignancies, SPM): LONIAL 等的研究中 E- Ld组侵袭性 SPM 发生率为 9.1%, 而 Ld 组为 5.7%。E- Ld 组和 Ld 组血液肿瘤发生的概率相同 (均为1.6%), 实体瘤发生率分别为 3.5%和 2.2%, 皮肤肿瘤发生率分别为 4.4%和 2.8%, 提示在埃罗妥珠单抗用药过程中需密切监测 SPM 的发生 和发展 。

(5) 肝毒性: LONIAL 等的研究中, E- Ld 组和Ld 组发生肝毒性 [AST 或 ALT ≥ 3 倍正常值上限(ULN), TBIL ≥ 2ULN, ALP ≥ 2ULN] 的概率分别为 2.5%和 0.6%。

特殊人群使用

目前尚无孕妇、 哺乳期妇女、 儿童使用埃罗妥珠单抗的安全性研究, 但由于本药是 与来那度胺和地塞米松联合应用于 MM 患者 ,故应参考其他两药在特殊人群使用的注意 事项 。来那度胺有人体致畸性, 动物实验显示地塞米松有致畸作用, 故妊娠期间请勿使用。